2018年执业药师《药物化学》考试辅导精华

2017-11-16 16:52 来源:网络综合
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  β肾上腺素受体拮抗剂简介

  β受体拮抗剂可竞争性地与β受体结合,产生对心脏兴奋的抑制作用和对支气管及血管平滑肌的舒张作用,表现为心率减慢,心收缩力减弱,心排血量减少,心肌耗氧量下降。临床上广泛用于治疗心绞痛、心肌梗死、高血压、心律失常等疾病,是一类重要的心血管疾病治疗药,也用于治疗偏头痛、青光眼。

  1.β受体拮抗剂的结构与作用特点

  (1)具有芳氧丙醇胺或苯乙醇胺的基本结构骨架

  (2)侧链手性中心的活性构型β受体拮抗剂的侧链上也带有羟基,该羟基在拮抗剂与受体相互结合时,通过形成氢键发挥作用。

  (3)芳环部分β受体拮抗剂对芳环部分的要求不甚严格,可以是苯、萘、芳杂环和稠环等。环的大小、环上取代基的数目和位置对β受体拮抗活性的关系较为复杂,一般认为芳环的种类和环上取代基的位置对β受体亚型的选择性存在一定关系。

  (4)氨基上的取代基侧链氨基上取代基对β受体拮抗活性的影响大体上与β受体激动剂相似,常为仲胺结构,其中以异丙基或叔丁基取代效果较好,烷基碳原子数太少或N,N-双取代,常使活性下降。

  2.β受体拮抗剂代表药物

  盐酸普萘洛尔(PropranololHydrochloride)为白色或类白色结晶性粉末,无臭,味微甜后苦。溶于水和乙醇。水溶液为酸性,l%水溶液的pH为5.0~6.5。本品对热稳定,光可加速其氧化。酸性水溶液中可发生异丙氨基侧链氧化,在碱性条件下较稳定。

  普萘洛尔含一个手性碳原子,其S构型左旋体的活性较R构型右旋体强,目前药用外消旋体。

  本品口服吸收率在90%以上,主要在肝脏代谢,有首过效应。生成α-萘酚,再与葡糖醛酸结合,侧链则被氧化代谢生成2-羟基-3-(1-萘氧基)-丙酸,大部分以代谢物形式从肾脏排出。

  α肾上腺素受体拮抗剂

  α受体拮抗剂可选择性地阻断与血管收缩有关的仅受体效应,而与血管舒张有关的α受体效应不受影响,血管舒张作用充分地表现出来,故导致血压下降。该类药物在临床上主要用于降血压,改善微循环,治疗外周血管痉挛性疾病及血栓闭塞性脉管炎等。另外,该类药物还可使前列腺平滑肌舒张,用于治疗良性前列腺增生,α受体拮抗剂还具有男性性功能改善作用

  维生素A类

  1.维生素A类的结构特点和理化性质

  维生素A的结构可分为两部分:环已烯和共轭壬四烯侧链。维生素A1和维生素A2的共轭壬四烯侧链的结构均为全反式。自然界还存在一些维生素A的顺式异构体,如6一顺式视黄醇、2-顺式视黄醇及2,6-二顺式视黄醇。这些异构体的活性均不及全反式的维生素A1和维生素A2。维生素A理论上可有16个顺反异构体,但因为侧链上的甲基导致的立体位阻,实际上很多异构体都不存在。

  维生素A参与体内很多氧化还原反应,其生理作用主要是维持上皮组织的正常功能。维生素A是人眼视网膜的杆状细胞感光物质——视紫质的生物合成前体,如果维生素A缺乏,会因视网膜内视紫质的不足而患夜盲症。

  自然界中存在的另一类黄色色素,如胡萝b素,可在体内分解成一分子或两分子的视黄醇,即维生素A1醛,维生素A,醛可进一步被还原得到维生素A。这些物质,被称为维生素A原,可成为人体补充维生素A的来源。

  2.维生素A类的代表药物

  维生素A醋酸酯(VitaminAAcetate)为微黄色结晶或结晶性粉末。能溶于三氯甲烷、乙醚、脂肪和油中,不溶于水。本品在空气中易氧化,遇光易变质。本品的化学稳定性比维生素A好,因此临床上常将本品或维生素A棕榈酸酯溶于植物油中应用,在体内被酶水解得到维生素A。m.P.56~60℃。

  维生素A对紫外线不稳定,易被空气氧化。在加热或有金属离子存在时,可促进这种氧化反应。氧化的初步产物是环氧化合物,这种环氧化合物在酸性介质中发生重排,生成呋喃型氧化物,但在无氧情况下,可耐热至120℃。

  强心苷类的结构特点

  强心苷是一些从植物中提取的含甾体苷元的苷类药物,由糖苷基和配糖基两部分组成,其糖苷基部分与其他甾体类药物有一定的差别,在强心苷类分子中,环A-B和c-D之间为顺式稠合,而环B-c之间为反式稠合,这种稠合方式决定其分子形状呈u型,分子中位于c-10和c-13的c-18和c-19两个角甲基与3位羟基均为卢构型。而l4位的卢一羟基通常为游离。在17位的内酯环也是此类药物的特征之一,植物来源的强心苷类化合物内酯环通常为五元环,而动物来源的强心苷则为六元环。强心苷的糖多连接在3位的羟基上,糖的连接方式多为卢-l,4-糖苷键,有些糖会以乙酰化的形式出现,由于改变了苷的脂溶性,会导致药代动力学性质的改变。

  强心苷类的代谢特点与毒性

  强心苷类药物在临床应用的品种较多,如地高辛(Digoxin)、洋地黄毒苷(Digitoxin)、去乙酰毛花苷(Deslanoside)。该类药物主要通过抑制心肌细胞膜上Na+,K+-ATP酶的活性,最终产生正性的肌力作用。该类药物的有效剂量与中毒剂量接近,安全范围小,强度不够大,排泄慢,易于积蓄中毒。临床上必须在病房监测下使用。这类药物已使用了数百年,虽做了大量的研究,现仍未能被新型药物代替。

  强心苷类的代表药物

  地高辛(Digoxin)为白色结晶或结晶性粉末,无臭,味苦。在吡啶中易溶,在稀醇中微溶,在水或乙醚中不溶。

  本品是从毛花洋地黄的叶中提取得到,不宜与酸、碱类药物配伍。本品在体内可迅速吸收并分布于组织中,生物利用度为60%~80%,治疗血药浓度为0.5~1.5ng/ml,而中毒血药浓度为2ng/ml,治疗窗狭窄。因此,应严格控制药品的使用剂量并监测其生物利用度。主要用于治疗充血性心力衰竭,也可用于控制快速性心房颤动、心房扑动的心室率。

  钾通道阻滞剂

  盐酸胺碘酮(AmiodaroneHydrochloride)为白色至微黄色结晶性粉末,无臭,无味。在氯甲烷中易溶,在乙醇中溶解,在水中几乎不溶,m.P.158~162℃。

  本品能选择性地扩张冠状血管,增加冠脉血流量,减少心肌耗氧量,减慢心率。用于陈发性心房扑动或心房颤动、室上性心动过速及室性心律失常。其主要代谢物为Ⅳ一去乙基胺碘酮,也具有相似的电生理活性,延长心肌动作电位时程和有效不应期。

  本品结构与甲状腺素类似,含有碘原子,可影响甲状腺素代谢。

  多非利特(Dofetilide)是一种特异性的钾通道阻滞剂,可延长动作电位的时间及有效不应期,但不影响心脏传导速度。可治疗和预防房性心律失常,如房颤、心房扑动和阵发性室上性心动过速。本品也有促室性心律失常作用,可诱发尖端扭转型室性心动过速。

  维生素K类

  1.维生素K类结构特点和理化性质

  维生素K类是一类萘醌结构的具有凝血作用的化合物的总称。维生素K的基本结构是2-甲基-1,4-萘醌,c-3上带有不同的侧链。维生素K在肝脏内参与合成凝血酶原,促进血浆凝血因子Ⅷ、Ⅸ和X的合成。当维生素K缺乏时,将导致凝血酶原和上述凝血因子减少而出血。

  维生素K除广泛存在于食物中,还可由人体肠道中的大肠杆菌合成并被吸收利用,故一般不会出现维生素K缺乏症。但新生儿的肠道无细菌或长期使用广谱抗菌药,导致肠内菌群失调时,需要用维生素K治疗。

  2.维生素K类代表药物

  维生素K1(VitaminKl)为黄色至橙色透明的黏稠液体,无臭或几乎无臭。遇光易分解。本品在三氯甲烷、乙醚或植物油中易溶,在乙醇中略溶,在水中不溶。

  本品分子中有两个手性中心,为侧链c一7和c—ll,且有顺反异构体。

  本品在临床上用于防治因维生素K缺乏所致的出血症,如新生儿出血、长期口服抗生素所致的出血症等。

  脂溶性维生素

  维生素A类

  1.维生素A类的结构特点和理化性质

  维生素A的结构可分为两部分:环已烯和共轭壬四烯侧链。维生素A1和维生素A2的共轭壬四烯侧链的结构均为全反式。自然界还存在一些维生素A的顺式异构体,如6一顺式视黄醇、2-顺式视黄醇及2,6-二顺式视黄醇。这些异构体的活性均不及全反式的维生素A1和维生素A2。维生素A理论上可有16个顺反异构体,但因为侧链上的甲基导致的立体位阻,实际上很多异构体都不存在。

  维生素A参与体内很多氧化还原反应,其生理作用主要是维持上皮组织的正常功能。维生素A是人眼视网膜的杆状细胞感光物质——视紫质的生物合成前体,如果维生素A缺乏,会因视网膜内视紫质的不足而患夜盲症。

  自然界中存在的另一类黄色色素,如胡萝b素,可在体内分解成一分子或两分子的视黄醇,即维生素A1醛,维生素A,醛可进一步被还原得到维生素A。这些物质,被称为维生素A原,可成为人体补充维生素A的来源。

  2.维生素A类的代表药物

  维生素A醋酸酯(VitaminAAcetate)为微黄色结晶或结晶性粉末。能溶于三氯甲烷、乙醚、脂肪和油中,不溶于水。本品在空气中易氧化,遇光易变质。本品的化学稳定性比维生素A好,因此临床上常将本品或维生素A棕榈酸酯溶于植物油中应用,在体内被酶水解得到维生素A。m.P.56~60℃。

  维生素A对紫外线不稳定,易被空气氧化。在加热或有金属离子存在时,可促进这种氧化反应。氧化的初步产物是环氧化合物,这种环氧化合物在酸性介质中发生重排,生成呋喃型氧化物,但在无氧情况下,可耐热至120℃。

  维生素D类

  维生素D类的结构特点和理化性质

  维生素D是一类抗佝偻病维生素的总称。重要的有维生素D2和维生素D3,分别可从麦角甾醇和7一去氢胆固醇经紫外线照射后转化得到,故又分别叫做麦角骨化醇和胆骨化醇。

  维生素D2和维生素D3,都具有B环开环的甾醇结构。两者在结构上差别很小,维生素D2比维生素D3多一个C-22烯键和C-28甲基。两者在人体内的作用强度相似。

  维生素D3可以在人体内合成。人体皮肤中含有7-去氢胆固醇,经紫外线照射后会转化成维生素D3,是人体维生素D的主要来源。一般情况下,人体通过皮肤合成的维生素D3足够维持人体的需要。此外,维生素D类需在肝脏内代谢为骨化二醇,然后再经肾脏代谢为骨化三醇,才具有调整钙、磷代谢的活性。

  2.维生素D类代表药物

  维生素D2(VitaminD:)为无色针状结晶或白色结晶性粉末,无臭,无味。遇光或空气均易变质。本品在三氯甲烷中极易溶解,在乙醇、丙酮或乙醚中易溶,在植物油中略溶,在水中不溶。

  本品用三氯甲烷溶解后,加醋酐和硫酸,振摇后,初显黄色,渐变红色,迅即变为紫色,最后成绿色。可用此反应来鉴别本品。

  本品促进小肠黏膜对钙、磷的吸收,促进肾小管对钙、磷的重吸收,提高血钙、血磷浓度,协同甲状旁腺激素、降钙素促进旧骨释放磷酸钙,维持及调节血浆钙、磷正常浓度。

  本品适用于维生素D缺乏症的预防与治疗、慢性低钙血症、低磷血症、佝偻病及伴有慢性肾功能不全的骨软化症、家族牲低磷血症及甲状旁腺功能低下,也可用于治疗急、慢性及潜在手术后手足抽搐症及特发性手足抽搐症。

  维生素D3(VitaminD3)为无色针状结晶或白色结晶性粉末,无臭,无味。遇光或空气变质。本品在乙醇、丙酮、三氯甲烷或乙醚中极易溶解,在植物油中略溶,在水中不溶。

  本品的鉴别反应与维生素D2类似。

  本品主要存在于肝、奶、蛋黄中,以鱼肝油的含量最丰富。人体内可由胆甾醇转变为7-脱氢胆甾醇,并储存在皮下,在日光或紫外线的照射下,后者B环开裂可转变为维生素D3。

  维生素E类

  1.维生素E类的结构特点和理化性质

  维生素E的结构由苯并二氢吡喃及2位上的C—l3侧链两部分组成。侧链饱和的为生育酚系列,侧链为(3,7,11)一三烯的命名为生育三烯酚。另外,根据苯并二氢吡喃环上甲基的数目和位置的不同,维生素E和生育三烯酚又各有四个同系物即α、β、γ、δ。生育酚化合物的生物活性强弱因苯环上取代的甲基数目及位置不同有差异,活性顺序为α-生育酚>β-生育酚>γ-生育酚>δ-生育酚。维生素E类的天然来源为植物油,以麦胚油、花生油和玉米油中含量最为丰富。天然来源的维生素E有三个R型手性碳,为右旋体。人工合成品为外消旋体,活性约为天然来源的40%。常使用的药物为d一生育酚的醋酸酯,《中国药典》称维生素E。

  维生素E的构效关系研究表明,分子中羟基为活性基团,且必须与杂环氧原子成对位。苯环上甲基数目减少和位置改变,均导致活性降低;缩短或除去分子中侧链,活性降低或消失。维生素E的立体结构对活性也有影响,右旋维生素E的活性最强。

  2.维生素E类代表药物

  维生素E(VitaminE)为微黄色至黄色或黄绿色澄清的黏稠液体,几乎无臭,遇光色渐变深。天然型放置会固化,25。C左右熔化。本品在无水乙醇、丙酮、乙醚或植物油中易溶,在水中不溶。

  本品不受空气和紫外线影响。当水解成α-生育酚时,则易被氧化,氧化的位置在苯并吡喃环上。遇光、空气可部分氧化成α-生育酚及α-生育酚二聚体。α-生育酚与三价铁离子作用,生成对生育醌和亚铁离子,后者与2,2’一联毗啶作用生成血红色的络离子,可用此反应进行鉴别。

  本品侧链的叔碳原子(c-4’,C-8’,c-12’)易自动氧化,生成相应的羟基化合物。本晶的乙醇溶液与硝酸共热,则生成生育红,溶液显橙红色。

  本品用于习惯性流产、肌肉营养不良以及动脉粥样硬化的防治。

  维生素K类

  1.维生素K类结构特点和理化性质

  维生素K类是一类萘醌结构的具有凝血作用的化合物的总称。维生素K的基本结构是2-甲基-1,4-萘醌,c-3上带有不同的侧链。维生素K在肝脏内参与合成凝血酶原,促进血浆凝血因子Ⅷ、Ⅸ和X的合成。当维生素K缺乏时,将导致凝血酶原和上述凝血因子减少而出血。

  维生素K除广泛存在于食物中,还可由人体肠道中的大肠杆菌合成并被吸收利用,故一般不会出现维生素K缺乏症。但新生儿的肠道无细菌或长期使用广谱抗菌药,导致肠内菌群失调时,需要用维生素K治疗。

  2.维生素K类代表药物

  维生素K1(VitaminKl)为黄色至橙色透明的黏稠液体,无臭或几乎无臭。遇光易分解。本品在三氯甲烷、乙醚或植物油中易溶,在乙醇中略溶,在水中不溶。

  本品分子中有两个手性中心,为侧链c一7和c—ll,且有顺反异构体。

  本品在临床上用于防治因维生素K缺乏所致的出血症,如新生儿出血、长期口服抗生素所致的出血症等。