2018执业药师资格考试《药物化学》精选复习讲义

2017-08-24 17:01 来源:网络综合
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其他合成镇痛药
盐酸布桂嗪(BucinnazineHydrochloride)又名强痛定,是阿片受体的激动一拮抗剂。本品镇痛作用约为吗啡的1/3,显效速度快,一般注射后lomin起效。临床上用于各种疼痛,如神经痛、手术后疼痛、腰痛、灼烧后疼痛、排尿痛及肿瘤痛。偶有恶心或头晕、困倦等,停药后即消失,连续使用本品可致耐受和成瘾,故不可滥用。
盐酸曲马多(TramadolHydrochloride)是微弱的μ阿片受体激动剂,结构中2-[(二甲氨基)甲基]与1-(3-甲氧基苯基)呈反式,曲马多分子中有两个手性中心,临床用其外消旋体。(+)-曲马多主要抑制5-HT(5-羟色胺)重摄取,同时为弱μ受体激动剂,对μ受体的亲和性约相当吗啡的l/3800,而(-)-曲马多是去甲肾上腺素重摄取抑制剂和肾上腺素α2受体激动剂,(±)-曲马多的镇痛作用得益于两者的协同性和互补性作用,ED50比吗啡大9倍。
曲马多在体内经肝脏CYP2D6酶代谢生成O-去甲基曲马多,对μ、δ、κ受体亲和力增加。镇痛作用为曲马多的2~4倍,为吗啡的l/35。曲马多经口服、直肠、静脉或肌内注射给药,短时间应用曲马多较少出现呼吸抑制或便秘,几无成瘾性,可代替吗啡用于中度至重度术后或慢性疼痛的镇痛。曲马多的镇痛作用显著,用于中重度、急慢性疼痛的止痛,曲马多对呼吸抑制的作用小,成瘾性也小。
作用于阿片受体的镇痛药
(一)吗啡生物碱
盐酸吗啡(MorphineHydrochloride)从植物罂粟(papaversomniferum)的浆果浓缩物即阿片中可提取得到粗品吗啡,经精制后成盐酸盐,供作药用。
吗啡是具有菲环结构的生物碱,是由5个环稠合而成的复杂立体结构,含有5个手性中心,5个手性中心分别为5R,6S,9R,13S,14R。5个环稠合的方式为:B/C环呈顺式,C/D环呈顺式,C/E环呈反式,这样的稠合方式使吗啡环的立体构象呈T型。有效的吗啡构型是左旋吗啡,其水溶液的[α]一98°。而右旋吗啡则完全没有镇痛及其他生理活性。左旋吗啡对所用的疼痛都有效,但是容易成瘾。左旋吗啡还具有呼吸抑制、血压降低、恶心、呕吐、便秘、排尿困难等副作用。
(二)半合成镇痛药
自1833年吗啡用于临床后,其副作用逐步显现出来。尤其在连续使用时易产生耐受和成瘾性。另外,在治疗剂量时还可造成呼吸抑制、血压降低、恶心、呕吐、便秘、排尿困难及嗜睡等。因此,对吗啡进行结构改造,以寻找成瘾性小、不良反应少的替代品。
(三)合成镇痛药
合成镇痛药按化学结构类型主要可分为:吗啡喃类、苯吗喃类、哌啶类和氨基酮类。
磺胺类药物
1.磺胺类药物的构效关系
(1)对氨基苯磺酰胺为必需结构,即苯环上的氨基与磺酰氨基必须处在对位,在邻位或间位无抑菌作用。
(2)芳氨基上的取代基对抑菌活性有较大的影响。多数磺胺没有取代基,若有取代基,则必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效,如RcONH-,R-N=N-,-N02等基团,否则无效。
(3)磺酰氨基上Ⅳ一单取代化合物多可使抑菌作用增强,而以杂环取代时抑菌作用较优。N、N-双取代化合物一般丧失活性。
(4)苯环若被其他芳环取代或在苯环上引入其他基团,抑菌活性降低或丧失。
磺胺类药物的酸性离解常数(pKa)与抑菌作用强度有密切的关系,当pK.6.5~7.0时,抑菌作用最强。
2.磺胺类代表药物
磺胺甲嗯唑(Sulfamethoxazole)又名新诺明(Sinomin)、磺胺甲基异噁唑(SMZ)。
磺胺甲噁唑抗菌谱广,抗菌作用强,对多数革兰阳性菌和革兰阴性菌具有抗菌活性。磺胺甲嗯唑的作用特点是吸收或排泄缓慢,一次给药后有效药物浓度可维持10—24h。磺胺甲噁唑主治大肠埃希菌和变形杆菌引起的急性、慢性尿路感染;脑膜炎球菌所致流行性脑脊髓膜炎的预防;流感杆菌所致的中耳炎等。
磺胺嘧啶(Sulfadiazine)具有广谱及较强抗菌活性,对革兰阳性及阴性菌均有抑制作用。
抗菌增效剂
抗菌增效剂是指与抗菌药配伍使用后,能增强抗菌药疗效的药物。
在研究抗疟药的过程中,发现5-取代苄基-2,4-二氨基嘧啶类化合物对二氢叶酸还原酶具有抑制作用,也可以影响辅酶F的形成,从而达到化学治疗的目的。其中甲氧苄啶(TrimethoprimTMP)对二氢叶酸还原酶进行可逆性地抑制作用,可广泛抑制革兰阳性和阴性菌。
其他抗菌增效剂有:
丙磺舒(Probenecid)其作用机制是可以抑制有机酸的排泄,从而提高有机酸药物在血液中的浓度。丙磺舒与青霉素合用时,由于降低青霉素的排泄速度,从而增强青霉素的抗菌作用。
克拉维酸(ClavulamicAcid)具有抑制卢一内酰胺酶的作用,与卢一内酰胺抗生素合用时,可以保护其免受JB一内酰胺酶的作用。
甲氧苄啶(Trimethoprim)具有广谱抗菌作用,抗菌谱与磺胺药类似,通过抑制二氢叶酸还原酶发挥抗菌作用,但细菌较易产生耐药性,很少单独使用。通常与磺胺类药物,如磺胺甲噁唑或磺胺嘧啶合用,可使其抗菌作用增强数倍至数十倍。甚至有杀菌作用,而且可减少耐药菌株的产生,还可增强多种抗生素(如四环素、庆大霉素)的抗菌作用。
甲氧苄啶口服吸收完全,可达给药量的90%以上,吸收后广泛分布于全身组织和体液中,可穿过血脑屏障,在脑膜炎症时脑脊液药物浓度可达血液浓度的50%~100%,可穿过胎盘进入胎儿体内,胎儿循环血药浓度与母体血药浓度相近。甲氧苄啶主要经肾排泄,24h尿中排出量为给药量的40%~60%:其中80%~90%以药物原型排出,消除半衰期为8~10h。
合成抗结核药物
异烟肼(Isoniazid)又名雷米封,在酸或碱存在下,水解生成异烟酸和游离肼,游离肼的毒性较大,故变质后不可再供药用。光、重金属、温度、pH等因素均可加速水解反应。
异烟肼的肼基具有较强还原性,可被多种弱氧化剂氧化。
异烟肼在包括病灶在内的各种组织中均能很好吸收,它的大部分代谢物为失活物质。
异烟肼为临床上常用的抗结核药,具有疗效好、用量小、易于口服等优点。常与链霉素、卡那霉素和对氨基水杨酸钠合用,减少结核杆菌耐药性的产生。
异烟腙(Ftivazide)是异烟肼与香草醛缩合生成的腙,其抗结核杆菌作用低于异烟肼,却可解决对异烟肼耐药性问题。
异烟腙的口服吸收率为90%,服后l~2h血清药物浓度可达峰值;异烟腙在体内主要通过乙酰化及部分水解而代谢。
异烟腙主要用于各型肺结核的进展期、溶解播散期、吸收好转期,尚作用于结核性脑膜炎和其他肺外结核等,本品常需和其他抗结核病药联合应用,以增强疗效和克服耐药菌。
盐酸乙胺丁醇(EthambutolHydrochloride)含两个构型相同的手性碳,有三个旋光异构体,右旋体的活性是内消旋体12倍,为左旋体的200~500倍,药用为右旋体。
盐酸乙胺丁醇的氢氧化钠溶液与硫酸铜试液反应,生成深蓝色络合物,此反应可用于鉴别。
盐酸乙胺丁醇主要用于治疗对异烟肼、链霉素有耐药性的结核杆菌引起的各型肺结核及肺外结核,可单用,但多与异烟肼、链霉素合用。
对氨基水杨酸钠(SodiumAminosalicylate)对结核杆菌的对氨基苯甲酸合成起抑制作用,抑制其生长。
吡嗪酰胺(Pyrazinamide)为在研究烟酰胺时发现的抗结核杆菌药物,是烟酰胺的生物电子等排体,作为烟酰胺的抗代谢物,干扰DNA的合成。
唑类抗真菌药物的构效关系
通过对唑类药物结构与活性的研究,将唑类抗真菌药物构效关系总结如下:
(1)分子中的氮唑环(咪唑或三氮唑)是必需的,当被其他基团取代时,活性丧失。三氮唑类化合物的治疗指数明显优于咪唑类化合物。
(2)氮唑上的取代基必须与氮唑环的氮原子相连。
(3)Ar基团为取代苯环时,其4位上的取代基有一定的体积和电负性及2位为有电负性取代基,均对抗真菌活性有利。
(4)R1、R2上取代基结构类型变化较大,其中活性最好的有两大类:R1、R2形成取代二氧戊环结构,成为芳乙基氮唑环状缩酮类化合物,代表性药物有酮康唑、伊曲康唑。该类药物的抗真菌活性较强,但由于体内治疗时肝毒性较大,而成为目前临床上首选的外用药;R1为醇羟基,代表性药物为氟康唑,该类药物体外无活性,但体内活性非常强,是治疗深部真菌病的首选药。
(5)氮唑类抗真菌药对立体化学要求十分严格,特别是在3-三唑基-2-芳基-l-甲基-2-丙醇类化合物中,(1R,2R)立体异构与抗真菌活性有关。
抗真菌药物的结构特点和作用机制
唑类抗真菌药物主要有咪唑类和三氮唑类。咪唑类抗真菌药物的代表药物为噻康唑(Tiocon-azo|e)、益康唑(Econazole)、酮康唑(Ketoconazole)等。此类药物的化学结构多数可看作是乙醇取代物,其中羟基多为醚化,c-1与芳核直接相连,C-2与咪唑基连接,因而c一1是手性碳,此类药物应具有旋光性,但临床使用的药物多数为消旋体。
三氮唑类的代表药物有特康唑(Terconazole)、氟康唑(Fluconazole)和伊曲康唑(Itraconazole)等。
唑类抗真菌药物可抑制真菌细胞色素P450。细胞色素P450能催化羊毛甾醇14位脱α-甲基而成为麦角甾醇,唑类药物抑制甾醇l4a-脱甲基酶,导致l4-甲基化甾醇的积累,诱导细胞通透性发生变化,膜渗透细胞的结构被破坏,继而造成真菌细胞的死亡。唑类抗真菌药物环上3位氮原子与血红素辅基中3价铁离子结合,阻止了用于插入羊毛甾醇的氧活化。鉴于人体内普遍存在细胞色素P450酶系,该类药物也可以与人体内其他细胞色素P450酶系的血红蛋白辅基Fe原子配位结合,这是该类药物存在一定肝和肾毒性的重要原因。
其他抗真菌药物
其他抗真菌药物主要有抗真菌的抗生素、丙烯胺类抗真菌药物等。
两性霉素B(AmphotericinB)、制霉菌素(Nystatin)等属于多烯类抗真菌抗生素,在其分子内都含有共轭多烯亲脂大环内酯环,并连有一个氨基糖,这些多烯类抗生素亲脂性比较强,水中溶解度较低。因结构有共轭多烯基团,故对热和光不稳定。
多烯类抗生素主要用于深部真菌感染,它们通过与真菌细胞膜上的甾醇结合,损伤细胞膜的通透性,导致真菌细胞内钾离子、核苷酸和氨基酸等外漏,破坏正常代谢而起抑菌作用。
特比萘芬(Terbinafine)是一种高亲脂性的游离碱,不溶于水,仅溶于极性有机溶剂,临床使用盐酸特比萘芬。
氟胞嘧啶(Flucytosine)其结构与抗肿瘤药物氟尿嘧啶相似,而且在酸、碱性条件下,可以水解脱氨生成氟尿嘧啶。
氟胞嘧啶可口服给药,口服后吸收较好,3~4h血药浓度达峰值,且可透过血脑屏障,达到比较高的脑脊液浓度。但氟胞嘧啶一般不能单独使用,因为单独使用时真菌会产生耐药性。氟胞嘧啶通常和两性霉素B-起合用,两性霉素B可以杀灭产生的对氟胞嘧啶耐药菌。但是当氟胞嘧啶和两性霉素B合用时,两性霉素8会抑制氟胞嘧啶从肾中的排出,因此,此时必须严格监控血中氟胞嘧啶的水平,保持在35~75μg/ml,否则会引起溶血。
氟胞嘧啶对真菌的曲霉菌、念珠菌、分支孢子菌属、隐球菌有抑制作用。
脂肪酸类药
丙戊酸(ValproicAcid)是一类具有脂肪酸结构的抗癫痫药物。其作用机制为抑制GABA的降解或促其合成,由此增加脑中GABA的浓度,同时其体内代谢产物可明显提高脑组织的兴奋阈,而产生抗癫痫作用。为不含氮原子的广谱抗癫痫药。构效关系研究发现,如果把分支碳链延长到9个碳原子,则产生镇静作用。另外,如果取消分支,直链脂肪酸的抗惊厥作用很弱。
丙戊酸的酰胺衍生物丙戊酰胺(Valpromide)是广谱抗癫痫药,构效关系研究认为伯酰胺的作用比其他酰胺强,丙戊酰胺比丙戊酸的作用强2倍。主要适用于大发作、肌阵挛发作和失神发作,对各型小发作的效果更好。
丙戊酸的主要药用衍生物有丙戊酰胺(Valpromide)、丙戊酸钠(SodiumValproate)和丙戊酸镁(MagnesiumValproate)
丙戊酸的pKa为4.6,其5%的水溶液pH为7.5~9.0。
丙戊酸钠在肝内代谢生成卢和ω氧化反应产物,这些代谢产物均能明显提高发作阈值,但抗癫痫作用均低于其母体,主要代谢产物是2-烯丙戊酸,其作用是母体的1.3倍。另一个代谢产物是4-烯丙戊酸,被认为是产生肝毒性的物质。其他代谢产物有3-氧代丙戊酸和4-羟基丙戊酸。
丙戊酸的代谢酶是CYP2C19和CYP2C9,极易发生药物相互作用,它通过置换血浆蛋白中卡马西平、苯巴比妥、苯妥英和拉莫三嗪或者抑制其代谢酶来提高其药物的血浆浓度,卡马西平、苯巴比妥、苯妥英可以降低丙戊酸的血药浓度,而非氨酯(Felbamate)可以降低其血药浓度。
丙戊酸钠(SodiumValproate)为广谱抗癫痫药,多用于对其他抗癫痫药无效的各型癫痫,还可用于预防偏头痛和治疗双相性精神障碍。
丙戊酸钠的不良反应主要包括有镇静、体重增加、脱发、恶心呕吐、肝中毒、胰腺炎、恶血质、骨髓的无机物脱失、闭经、不孕和致畸等。