2018年执业药师《药物化学》精选复习讲义

2017-08-18 17:12 来源:网络综合
执业药师网权威发布2018年执业药师《药物化学》精选复习讲义,更多2018年执业药师《药物化学》精选复习讲义相关信息请访问执业药师考试网。

导语:国家执业药师资格考试实行全国统一大纲、统一命题、统一组织的考试制度。考试方法为笔试(闭卷)。以下是无忧考网整理的2018年执业药师《药物化学》精选复习讲义,希望对大家有帮助。

骨质疏松症治疗药
促进钙吸收药物:
补充钙、磷,并同时服用促进钙吸收的药物,是目前防治骨质疏松的常规做法之一。临床常用的促进钙吸收的药物主要有雌激素相关药物和维生素D类药物。
1.雌激素相关药物
雌激素除了具有雌性生理作用,还对机体代谢、内分泌、心血管系统、骨骼生长等方面都有明显影响。激素替代治疗曾是绝经后骨质疏松症的一线治疗方法,但由于增加了乳腺癌和其他癌症的风险,现已不再是预防50岁以上妇女骨质疏松症的一线治疗方法。而对骨组织有雌激素作用,对乳腺和子宫无雌激素作用的相关药物,就显示出治疗骨质疏松症的优势。
盐酸雷洛昔芬(RaloxifeneHydrochloride)属于选择性雌激素受体调节剂(参见第三十三章),在乳腺、子宫为雌激素拮抗活性,而在骨组织、心血管系统则为雌激素激动活性。雷洛昔芬可明显增加绝经后妇女的骨密度,临床用于防治绝经后妇女骨质疏松。长期服用时应同时补钙和维生素D。不适用于男性。最常见的不良反应是热潮红和腿痛性痉挛。
2.维生素D类药物
维生素D3可促进小肠黏膜、肾小管对钙、磷的吸收,促进骨代谢,维持血钙、血磷的平衡(参见第三十六章)。维生素D3须在肝脏和肾脏两次羟基化,转化为1,25一二羟基维生素D,后,才具有活性。由于老年人肾中1α-羟化酶活性几乎消失,无法将维生素D3活化。于是开发了阿法骨化醇,在体内可进一步转化为1,25-二羟基维生素D3后,适合老年人使用。或者直接将l,25-二羟基维生素D3作为药物,即为骨化三醇。
阿法骨化醇(Alfacalcid01)即1α-羟基维生素D3,在体内羟化为l,25-二羟基维生素D3后,作用于肠道、肾脏、甲状旁腺和骨组织等,促进血钙值正常化,改善骨病变,用于骨质疏松症。本品对空气、热和光敏感。不溶于水,可溶于脂肪油,在溶液中会发生可逆的同分异构反应,生成前α-骨化醇。故须避光贮存于氮气保护的2~8℃的密封容器中,容器一旦开启,则应立即使用。
骨化三醇(Calcitri01)能促进肠道对钙的吸收,并调节骨质的钙化。用于绝经后及老年性骨质疏松症、维生素D依赖型佝偻病及肾性骨营养不良症。本品亦对空气、热和光敏感。
抗骨吸收药物:
目前临床使用的抗骨吸收药物主要为双膦酸盐类。
1.双膦酸盐类的结构和作用
双膦酸盐是焦磷酸盐的类似物,焦磷酸盐结构中心的氧原子被碳原子及其侧链取代,即为双膦酸盐类。其结构通式中R,多为羟基,R2可为烷基或取代烷基,烷基末端还可带有芳杂环。双膦酸可与钠离子形成单钠、二钠、三钠和四钠盐,临床药用多为单钠和二钠盐。
2.双膦酸盐类的药代动力学
双膦酸盐口服吸收较差,空腹状态生物利用度为0.7%~6%。食物,特别是含钙或其他多价金属离子化合物,易与双膦酸盐形成复合物,会减少药物吸收。大约50%的吸收剂量沉积在骨组织中,并将保存较长时间。药物不在体内代谢,以原型从尿液排出。肾功能不全者慎用。
3.双膦酸盐类代表药物
阿仑膦酸钠(AlendronateSodium)为氨基双膦酸盐,其抗骨吸收作用较依替磷酸二钠强100倍,并且没有骨矿化抑制作用。可单独或与维生素D合用治疗骨质疏松症。消化道症状是口服本品最常见的不良反应。为避免药物刺激上消化道,患者应在清晨、空腹时服药(早餐前至少30min),用足量水(至少200m1)整片吞服,然后身体保持立位(站立或端坐)30~60min。服药前后30min内不宜进食、饮用高钙浓度饮料及服用其他药物。
利塞膦酸钠(RisedronateSodium)主要用于防治绝经后骨质疏松症。最常出现的不良反应为关节痛和胃肠功能紊乱。为降低消化道反应的危险,应遵守同阿仑膦酸钠一样的服药注意事项。
帕米膦酸二钠(PamidronateDisodium)抑制骨吸收作用较依替磷酸二钠强约100倍,对骨矿化的影响较弱。可用于多种原因引起的骨质疏松症,也用于恶性肿瘤及其骨转移引起的高钙血症及骨溶解,可消除疼痛。静脉滴注时常出现一过性发热和感冒样症状。
依替膦酸二钠(EtidronateDisodium)具有双向作用,小剂量(每日5mg/kg)时抑制骨吸收,大剂量(每日20mg/kg)时抑制骨矿化和骨形成。临床用于防治各种骨质疏松症,也用于严重高钙血症、特别是恶性肿瘤相关高钙血症的辅助治疗。大剂量用于预防和治疗异位骨化。大剂量时可能出现骨软化症和骨折。
抗骨吸收药物
目前临床使用的抗骨吸收药物主要为双膦酸盐类。
1.双膦酸盐类的结构和作用
双膦酸盐是焦磷酸盐的类似物,焦磷酸盐结构中心的氧原子被碳原子及其侧链取代,即为双膦酸盐类。其结构通式中R,多为羟基,R2可为烷基或取代烷基,烷基末端还可带有芳杂环。双膦酸可与钠离子形成单钠、二钠、三钠和四钠盐,临床药用多为单钠和二钠盐。
2.双膦酸盐类的药代动力学
双膦酸盐口服吸收较差,空腹状态生物利用度为0.7%~6%。食物,特别是含钙或其他多价金属离子化合物,易与双膦酸盐形成复合物,会减少药物吸收。大约50%的吸收剂量沉积在骨组织中,并将保存较长时间。药物不在体内代谢,以原型从尿液排出。肾功能不全者慎用。
3.双膦酸盐类代表药物
阿仑膦酸钠(AlendronateSodium)为氨基双膦酸盐,其抗骨吸收作用较依替磷酸二钠强100倍,并且没有骨矿化抑制作用。可单独或与维生素D合用治疗骨质疏松症。消化道症状是口服本品最常见的不良反应。为避免药物刺激上消化道,患者应在清晨、空腹时服药(早餐前至少30min),用足量水(至少200m1)整片吞服,然后身体保持立位(站立或端坐)30~60min。服药前后30min内不宜进食、饮用高钙浓度饮料及服用其他药物。
利塞膦酸钠(RisedronateSodium)主要用于防治绝经后骨质疏松症。最常出现的不良反应为关节痛和胃肠功能紊乱。为降低消化道反应的危险,应遵守同阿仑膦酸钠一样的服药注意事项。
帕米膦酸二钠(PamidronateDisodium)抑制骨吸收作用较依替磷酸二钠强约100倍,对骨矿化的影响较弱。可用于多种原因引起的骨质疏松症,也用于恶性肿瘤及其骨转移引起的高钙血症及骨溶解,可消除疼痛。静脉滴注时常出现一过性发热和感冒样症状。
依替膦酸二钠(EtidronateDisodium)具有双向作用,小剂量(每日5mg/kg)时抑制骨吸收,大剂量(每日20mg/kg)时抑制骨矿化和骨形成。临床用于防治各种骨质疏松症,也用于严重高钙血症、特别是恶性肿瘤相关高钙血症的辅助治疗。大剂量用于预防和治疗异位骨化。大剂量时可能出现骨软化症和骨折。
乙酰胆碱酯酶复活剂
一些有机磷农药和含磷的化学毒气是乙酰胆碱酯酶不可逆的抑制剂,它们的作用机制与上述可逆性酶抑制剂相同,只是生成的磷酰化酶的水解速率非常慢,以致很难经水解重新释放出活性的胆碱酯酶,所以称为不可(难)逆性AChE抑制剂。其结果导致乙酰胆碱在体内堆积,发生一系列中毒症状,需及时用胆碱酯酶复活药救治。
磷酸酯类不可逆胆碱酯酶抑制剂中毒,是由于磷酰化乙酰胆碱酯酶水解速度非常慢,比羧酸酯类要慢得多。因此,解毒剂需要是比水更强的亲核性试剂,进攻磷酰酯键,重新释放出活性的酶。理想的解毒剂应该对胆碱酯酶有高的选择性和结合能力,并在结构中带有强亲核性基团如羟胺,此基团的位置应与酶中磷酰化丝氨酸残基位置接近。由此人们设计了吡啶甲醛肟季铵盐,设想分子中季铵正离子可以增加对磷酰化酶阴离子部位的亲和性,分子中的肟基中亲核性的氧原子与磷酰化酶的磷原子处于适宜的距离,通过亲核性反应断裂丝氨酸氧原子与磷原子间的酯键,重新释放出活性的乙酰胆碱酯酶。吡啶甲醛肟有三种异构体,其中2一毗啶甲醛肟季铵盐最有效,其原因是当肟基处于邻位时,季铵离子和肟基氧原子与磷酰化酶相互作用的空间距离最匹配。
非去极化型肌肉松弛药
非去极化型肌松药和乙酰胆碱竞争,与N2胆碱受体结合,不能激活受体,但是又阻断了乙酰胆碱与N2胆碱受体的结合,使骨骼肌松弛,因此又称为竞争性肌松药。当给予抗胆碱酯酶药后,随着终板膜处乙酰胆碱水平增高,可以使神经肌肉阻断作用逆转,在使用中容易控制,比较安全,临床用肌松药多为此类。
在化学结构上,多数非去极化型肌松药均具有复杂的结构,但都有两个具有一定空间结构的氮原子(多数为双季铵,少数一为季铵,另一为叔胺),且多数情况下氮原子处在杂环体系中。早期用于临床的是生物碱类肌松药,近年来发展的四氢异喹啉类及甾烷类合成肌松药目前应用更为广泛。
1.四氢异瞳啉类N受体拮抗剂代表药物
根据对生物碱类肌肉松弛药结构的剖析,从加速药物代谢的角度,设计合成了苯磺顺阿曲库铵为代表的四氢异喹啉类神经肌肉阻断剂。
2.甾烷类N胆碱受体拮抗剂代表药物
泮库溴铵(PancuroniumBromide)为白色或近白色结晶或结晶性粉末,无臭,味苦,有引湿性。易溶于水,能溶于乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷,几乎不溶于乙醚。水溶液呈右旋。本品是由天然发现的具雄甾母核的季铵生物碱,经结构改造而得。在其结构中A环和D环部分,各存在一个乙酰胆碱的结构片段,属于双季铵结构的肌松药。虽为雄甾烷衍生物,却无雄激素作用。泮库溴铵作用为筒箭毒碱的5~6倍,起效时间(2min)及持续时间(45~60rain)与氯化筒箭毒碱相似,无神经节阻滞作用,不促进组胺释放,治疗剂量时对心血管系统影响较小。现已取代筒箭毒碱作为大手术辅助药的首选药物。泮库溴铵在体内20%经肝代谢,40%由肾排出,40%由胆汁排泄。肝脏主要代谢产物为3一脱乙酰基物及少量l7-脱乙酰基物和3,17-双脱乙酰基物。3-脱乙酰基物可在体内积累引起麻痹作用延长。用药后有轻度心悸和血压升高。肾功能不全者须减量。
去极化型肌肉松弛药
去极化型肌松药与N,胆碱受体结合并激动受体,使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化,阻断神经冲动的传递,导致骨骼肌松弛。由于多数去极化型肌松药不易被乙酰胆碱酯酶分解破坏,其作用类似过量的乙酰胆碱长时间作用于受体,因此本类药物过量时,不能用抗胆碱酯酶药解救,此缺点防碍了去极化型肌松药在临床上的应用。但本类药物中的氯化琥珀胆碱,因起效快,且易被血浆中的胆碱酯酶水解失活,持续时间短,易于控制,尚在临床上使用。
抗精神药之盼噻嗪类
1.吩噻嗪类药物的构效关系
吩噻嗪类(Phenothiazines)抗精神病药物是在研究吩噻嗪类抗组胺药异丙嗪(Promethazine)的构效关系时,发现将侧链异丙基用直链的丙基替代,抗组胺作用减弱,而产生抗精神病的作用。如果2位以氯取代,则抗过敏作用消失,抗精神病作用增强,成为第一个吩噻嗪类的药物氯丙嗪(Chlorprom.azine)。
氯丙嗪有较强的安定作用,临床上常用来治疗以兴奋症为主的精神病,但副作用较大,主要是锥体外系副作用。
2.吩噻嗪类药物的代谢
吩噻嗪类药物在体内的代谢过程是非常复杂的,产物至少在几十种以上。该类药物与其他中枢药物相同,代谢主要受CYP450酶的催化,在肝脏进行。以氯丙嗪为例说明其代谢过程,氯丙嗪的代谢过程主要是氧化,其中5位s经氧化后生成亚砜并进一步氧化成砜,两者均是无活性的代谢物。苯环的氧化以7位酚羟基为主,还有一些3-羟基氯丙嗪、8-羟基氯丙嗪产物。这些羟基氧化物可进一步与葡糖醛酸结合,或生成硫酸酯,排出体外。羟基氧化物可在体内烷基化,生成相应的甲氧基氯丙嗪。另一条代谢途径是10N或侧链N的脱烷基反应,前者的产物是单脱甲基氯丙嗪,后者的产物是双脱甲基氯丙嗪。这两种代谢物在体内均可以与多巴胺D:受体作用,故为活性代谢物。
3.吩噻嗪类药物的一般性质
该类药物具有吩噻嗪母核,环中的S和N都是很好的电子给予体,所以特别容易氧化。氧化产物非常复杂,大约有十几种,最初的氧化产物是醌式化合物。
在空气中放置,渐变为红棕色。日光及重金属离子对氧化有催化作用,遇氧化剂则被迅速氧化破坏。
使用吩噻嗪类药物后,有一些患者在日光强烈照射下会发生严重的光毒反应。如氯丙嗪遇光会分解,生成自由基,并进一步发生各种氧化反应,自由基与体内一些蛋白质作用时,发生过敏反应。故一些患者在服用药物后,在日光照射下皮肤会产生红疹,称为光毒化过敏反应。这是氯丙嗪及其他吩噻嗪药物的毒副作用之一。服用氯丙嗪后应尽量减少户外活动,避免日光照射。